大咖说丨来到“后PD-1时代”，我们需要解决哪些问题？

“创新”作为中国生物医药行业的新图腾，在时代的号召下正在绽放蓬勃的生命力。我国制药产业从纯“化工业”走向生物制药，从仿制走向跟创新。而如今，行业翘楚已经亦步亦趋，走上了开拓Best-in-class药物的道路。千帆竞速，奋楫者先。一家成功的企业除了产品获批入市的掌声或敲响上市的钟声外，其内部汹涌的创新浪潮，荣誉背后的创新理念、研发力量、管理经验、人才氛围等要素更加值得关注。今天小二就给各位客官带来一篇《米内网》走访B村企业康宁杰瑞的采访稿，为您呈现最真实的企业状态。

2021年，于行业而言，或许是国产抗体药物由少到多、患者可及性增加、由“量变”引发“质变”的一个转折点，是肿瘤免疫治疗“飞入寻常百姓家”、成为基础疗法之一的转折点。而对于B村客官康宁杰瑞来说，今年也是企业产品有望首次实现商业化，并迎来重要交易的转折点。

“如今，肿瘤免疫治疗进入了新的境地，未来‘后PD-1时代’企业应该怎么走，还需要花时间好好观察一下。”在这个国内创新药企业急于对市场交出“答卷”，快速推进各类研发管线开展大规模临床的时间节点，徐霆博士表示，康宁杰瑞打算未来每年将2～3个项目推向临床，稳中求进，在“确定性”上下功夫。

为了解决“后PD-1时代”亟待满足的临床需求，双抗药物KN046已经在中国、澳大利亚开展非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，临床数据提示其具有良好的安全性和有效性。从目前的试验进度来看，KN046最快将在2022年上半年完成鳞状非小细胞肺癌和胸腺癌适应症（中美双报）的BLA，实现商业化。

康宁杰瑞创始人、董事长兼首席执行官徐霆博士

靴子落地，“后PD-1时代”来了

“我们或许不需要那么多PD-1单抗”，这句话十分残酷，但或许描述了事实。

在2019年12月26日，国家药品监督管理局（NMPA）批准百济神州的替雷利珠单抗上市后，中国拥有了第4款自主研发的PD-1单抗。而从那时起，一直到现在，暂未有新的PD-1或PD-L1药物获批（新适应症除外）。

然后，时间来到2020年底，四款国产PD-1——君实生物的特瑞普利单抗，信达生物的信迪利单抗，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，百济神州的替雷利珠单抗全部通过谈判进入国家医保，靴子落地了——PD-1药物长久以来占据“资本宠儿”的席位，如今则更将为国计民生与大众健康担负起历史使命。

——“后PD-1”时代到来了。

根据米内网数据，在2019-2020年，四大国产PD-1在中国重点省市公立医院中虽呈爆发式增长，但是相比从2019年一季度到2020年三季度动辄翻倍的增长，2020年四季度却已开始有增长速度放缓的趋势。

诚然，市场仍有空间，患者需求依然亟待满足，但是不可避免的，后续竞争日益激烈，后发队伍需重新规划市场路线。康宁杰瑞的恩沃利单抗（PD-L1），中山康方/正大天晴的派安普利单抗（PD-1），基石药业的舒格利单抗（PD-L1），嘉和生物的杰诺单抗（PD-1），誉衡生物的赛帕利单抗（PD-1）已经申报NDA，对于这些企业来说，挑战难以避免。

其中由康宁杰瑞自主研发的全球首个可皮下注射的PD-L1抑制剂恩沃利单抗上市申请已于2020年底获国家药品监督管理局受理，并在2021年1月被CDE授予优先评审资格，预计今年获批上市，拟定适应症为标准治疗失败的微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。

然而，即使目前医保谈判和竞争对手将PD-1/PD-L1单抗药物的价格已经压至极低，康宁杰瑞对恩沃利单抗的差异化突围前景、市场推广和利润空间依然具有信心。

米内网一行走访康宁杰瑞，右4为徐霆博士

“恩沃利单抗作为首个皮下注射的PD-L1药物，在安全性、方便性和依从性方面具有优势，可用于不适合静脉输液的患者，同时具有较低的医疗成本。患者不需要进行静脉注射就可以轻松完成给药过程，大大缩短了给药时间，并且具有居家自主给药的潜力，从而更好地改善患者的生活质量。用于肿瘤的维持治疗具有差异化突围的潜力。”

在市场推广方面，康宁杰瑞与先声药业就恩沃利单抗在中国大陆的商业化达成战略合作。先声药业拥有接近1500人的销售团队，徐霆博士期待能够以先声在市场化方面的优势，快速打开市场。“并且，由于恩沃利单抗水溶性和稳定性好，很容易达到高表达，故我们在单抗生产方面表达量约10～15g/L，单位产能很高，在生产成本方面也有一定优势。”

“实际上，我们是国内最早拿到PD-1/PD-L1单抗的临床批件的企业，但在最初的临床试验选择上我们走了弯路——第一个适应症选取了胆管癌，进入项目后发现胆管癌亚分型太多，患者较少，很难对合适的患者进行有效筛选。后来我们改做MSI-H/dMMR，共募集了1000多例患者进行临床试验，发现恩沃利单抗在安全性方面对比PD-1药物显示出极大优势，上市后有望为该适应症患者带来更优选择。”

双抗先驱的差异化突围之战

徐霆博士直言，在意识到“PD-L1药物恩沃利单抗进度不及预期”后，他预料单域抗体在不久的将来就会失去技术壁垒。所以，康宁杰瑞选择与思路迪合作加速开发恩沃利单抗，这样就可以拿出更多力量进行靶向PD-L1及CTLA-4的双特异性抗体KN046的推进。

双特异性抗体——将两个靶点功能放在同一个分子上，可同时识别和结合两种不同的抗原或表位。提供两个有效作用位点，并且可以针对不同药物靶点灵活设计，达到多重靶点治疗的效果。因其独特的双功能架构和作用机制，会有效增强抗体对肿瘤细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶等副作用，临床成本远远低于两个单药联合治疗。

但是，作为一项前沿的高新技术，相比常规抗体药，双特异性抗体在高质量产业化方面也面临诸多挑战，如存在品质不稳定、产品得率低等技术难题。在过去二十年里，这些技术难题一直限制着双特异性抗体的开发进程，以至于截至2020年全球仅有两种双特异性抗体药物获批上市，国内目前也还没有一家公司生产上市双抗类药物。

依靠做生物类似药项目锻炼出的团队和技术实力，以及做单克隆抗体所积累的经验，康宁杰瑞搭建了全球领先的基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，解决了双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近，生产过程简单且能防止同二聚体相互作用。

对于徐霆博士来说，双抗药物KN046可以看作“后PD-1时代疗法”——当患者对PD-1产生耐药性或者响应不理想时，KN046能够提高患者的生存获益，达到极高的响应率，解决目前亟待满足的临床需求。

目前，KN046处于临床III期，是康宁杰瑞除恩沃利单抗外推进最快的项目。其在美国市场采取“孤儿药策略”，于2020年9月获得美国FDA孤儿药认定，用于胸腺上皮肿瘤的治疗。

实际上，徐霆博士曾说，国内创新药的真正市场应该放在欧美。除KN046 外，康宁杰瑞目前还拥有两种疗法获得美国FDA孤儿药资格，其一是抗HER2双特异性抗体KN026，能够同时结合两种不同的经临床验证的HER2表位，从而产生潜在的卓越疗效；其二是KN026与KN046的联合疗法，于2020年获FDA授予的孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或低表达胃癌及胃食管连接部癌。

“除了已有双抗药物外，我们还在对双抗ADC药物平台进行概念验证，一旦成功，可以推广到更多热门靶点，获得更多新的候选药物。另外，我们的糖基化修饰定点偶联平台也在逐步开发中，目前全球只有美国加州和北欧各有一家公司在研发相似平台。若该平台取得成功，可通过糖基化修饰差异化突围，解决抗体药稳定性问题，冲击全球first-in-class/best-in-class药物。”

来到“转折点”，静观行业变数

诚然，创新药“扎堆”严重，无论靶点、机制还是适应症，热门领域无不挤满竞争对手。虽然市场拥有“自主进化”和“自我纠错”的能力，但是在市场的自我调节过程中，产生的淘汰则是残酷的。之前浩浩荡荡的阿达木单抗“大军”号称有几十家企业拿到批件，最终进入临床阶段的只有几家，“PD-1热”到头来真正进入大规模临床试验的也不会太多。

早期布局生物类似药的康宁杰瑞，在商业数据公司Thomson Reuters于2015年发布的《中国生物类似药发展报告》中，被统计到生物类似药产品管线多达28个——在国内企业中首屈一指。但是，徐霆博士敏锐地察觉到，该赛道未来会比较拥挤，故转手了大部分生物类似药管线，获得相应资金，支撑企业向着BioPharma的方向持续进化。

在企业每一个重大转折点上，深度的思考和叩问都是一个寻回初心的过程。徐霆博士讲到，在做双抗之时，就要思考“只有双抗能做到的事是什么”，在PD-1价格降下来，逐渐成为基础疗法之时，就要思考“后PD-1时代我们需要做什么”。

“虽然我们已经拥有了数个PD-1药物，但是PD-1单抗在很多癌种中无响应，尤其是消化道癌：很多罕见癌种也尚未启动免疫治疗的临床研究；并且，PD-1的整体响应率只有20%上下，且PFS（无进展生存期，progression-free survival）较短——这些都是我们在‘后PD-1时代’需要解决的问题。”

记者随笔

康宁杰瑞在成立之初，曾名为“康凝杰瑞”，“凝”取自“凝血”——康宁杰瑞最初是为血友病患者而诞生的。为了制造中国自己的重组人凝血Ⅷ因子，徐霆博士于2008年回到中国，来到苏州，在BioBAY创立了“康凝杰瑞”。

那时的资本市场对创新药还没有这么看好，企业运行不久变遇到资金困难，为了走出困境，徐霆博士将重组人凝血Ⅷ因子项目转让给了正大天晴，并重新定位，踏入了抗体领域。

在接下来的几年中，康宁杰瑞共研发了近30个生物类似药的早期项目，并进行转让以维持公司继续研发。就这样一步一步细水长流，康宁杰瑞不断磨练团队的技术实力，逐步实现平台的优化与能力边界的拓展，在创立的第十个年头（2018年）首次进行A轮融资，募集超过1亿美元资金。

次年（2019年），在结束B轮融资后不久，康宁杰瑞成功实现港交所上市

十多年走来，这一路殊为不易。回顾创业之初，徐霆博士讲到自己“摸着石头过河”：有时靠直觉，有时靠文献，有时从与合作伙伴的互动中获得立项方向。这样一路思考、时刻调整方向的企业，必然沉淀了宝贵的创新经验财富。

纵观全国，像康宁杰瑞这样能够靠转手早期项目实现长达十年自我造血的biotech企业少之又少——不同寻常的经历，让康宁杰瑞更沉稳、更有韧性。可以说，虽然“凝”字已不在公司的名称中，但“凝聚的力量”则已深深融入公司的血液里——为患者着想的初心不改，企业仍将破浪前行。

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